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5) Kumulation: Was ist Kumulation? Wann tritt sie auf (chemische Eigenschaften und pharmakokinetische Eigenschaften des Pharmakons)? Wie lässt sich das Ausmaß der Kumulation abschätzen ? (z.B. um wie vielfach höher liegt die Konzentration im steady state als cmax am ersten Tag, wenn die Halbwertszeit 7 Tage und das Dosierungsintervall 1 Tag beträgt?) Welche Strategien stehen Ihnen zur Verfügung, wenn Sie eine Substanz mit langer Halbwertszeit applizieren? Erläutern Sie das Konzept der Erhaltungsdosis und der Sättigungsdosis.
Bei wiederholter Verabreichung besteht die Möglichkeit, dass das Pharmakon nach seiner Resorption im Organismus noch auf große Mengen aus der vorangegangenen Dosierung trifft. Wenn dieser Vorgang wiederholt stattfindet, kumuliert das Pharmakon im Organismus.
Das Ausmaß der Kumulation kann aus dem Verhältnis von Halbwertszeit und Dosierungsintervall τ geschätzt werden, der Kumulationsfaktor errechent sich als:
K= (1,5*t1/2)/τ
Kumulation ist per se kein Anlass zur Sorge. Gefährlich ist die Kumulation nur, wenn sie unbemerkt bleibt, z.B: weil die Halbwertszeit eines Arzneistoffes bei einem Patienten durch eingeschränkte Nierenfunktion oder durch Hemmung des Abbaus verlängert worden ist. Dann steigt der Plasmaspiegel mit einer zeitlichen Verzögerung (nämlich 4-mal der jetzt verlängerten Halbwertszeit) auf exzessive Werte.
Viele Therapeutika haben eine geringe Therapeutische Breite und eine große individuelle Variabiliät in der Halbwertszeit der Elimination. Bei solchen Pharmaka kann die Bestimmung des Plasmaspiegels sinnvoll sein. Zur überprüfung des Plasmaspiegels von Pharmaka werden die Trog- und Talspiegel gemessen. Das sind diejenigen Werte die im Plasma vorliegen bevor die neuerliche Einnahme des Arzneimittel stattfinden soll. Es ist leichter anhand der Trogspiegel aussagen zu machen als die Spitzenspiegel zu verfolgen, weil hier auch die individuelle Variation ka auftritt.
Erhaltungsdosis:
Wenn die Gleichgewichtskonzentration css erreicht ist, sind die pro Zeiteinheit zugeführte Dosis D/t und die eliminierte Menge (lässt sich aus Gleichgewichtsspiegel * Clearance errechnen) gleich groß. Daher kann aus dieser Betrachtung die Erhaltungsdosis (Dosis/min9 bei Infusion (Dosis/Tag) Bei oraler Dauertherapie wie folgt abgeleitet werden:
DE=css*CL
Sättigungsdosis:
Wenn mit der Erhaltungsdosis begonnen wird, dauert die Gleichgewichtseinstellung lange, nämlich 4 Halbwertszeiten. Daher kann es bei einer intravenösen Therapie oft notwendig sein, zunächst einen Bolus zu spritzen, um rasch den Zielspiegel css zu erreichen bzw bei einer oralen Dauertherapie mehrere Tabletten am ersten oder den ersten 2-3 Tagen zu verabreichen. Diese Sättigungsdosis Ds errechnet sich aus dem Produkt von Zielkonzentration und zu Verteilungsvolumen
DS=css*VD